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      格索雷塞是由正大天晴與益方生物合作開發(fā)的鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C抑制劑，能夠針對(duì)KRAS G12C突變進(jìn)行精準(zhǔn)靶向治療。

      2024年11月5日，格索雷塞已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者，為KRAS G12C突變NSCLC患者帶來精準(zhǔn)靶向治療新選擇。

NMPA官網(wǎng)截圖

      精準(zhǔn)治療，格索雷塞攻克KRAS G12C 突變難題

      在肺癌的精準(zhǔn)治療時(shí)代，盡管針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變NSCLC患者的靶向治療已經(jīng)取得了顯著的臨床進(jìn)展，但KRAS突變型NSCLC患者卻長(zhǎng)期面臨“無靶向藥可醫(yī)”的困境。值得關(guān)注的是，在中國NSCLC患者中，約有10%攜帶KRAS突變，其中最常見的KRAS G12C突變類型占比高達(dá)30%，且這類患者的生存期相較于非KRAS突變患者顯著縮短^[1]。

      長(zhǎng)期以來，因KRAS蛋白缺乏小分子藥物結(jié)合的位點(diǎn)，且KRAS信號(hào)通路復(fù)雜，該靶點(diǎn)被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)，近40年的研究努力未能獲得有效的抑制劑^[2]。因此，KRAS G12C突變型NSCLC患者的治療選擇主要局限于傳統(tǒng)化療或化療聯(lián)合免疫治療，但化療的毒副作用明顯，且靜脈給藥不夠便捷，導(dǎo)致患者的臨床獲益有限，迫切需要更為高效且便捷的治療方案^[3,4]。

      隨著肺癌精準(zhǔn)靶向治療的深入研究，KRAS蛋白的結(jié)構(gòu)逐漸被揭開，特別是SWITCH II口袋的發(fā)現(xiàn)，為KRAS G12C的靶向治療帶來了轉(zhuǎn)機(jī)。這個(gè)獨(dú)特的口袋允許G12C抑制劑優(yōu)先結(jié)合在KRAS蛋白的GDP結(jié)合構(gòu)象中，通過阻斷GTP的交換，抑制信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活，從而有效阻止腫瘤細(xì)胞的惡性增殖^[5]。

      而格索雷塞作為一款新型的KRAS G12C抑制劑，創(chuàng)新的分子結(jié)構(gòu)能夠選擇性地與KRAS G12C蛋白SWITCH II口袋更為穩(wěn)定地結(jié)合，從而抑制KRAS G12C核苷酸交換活性，阻斷KRAS的致癌信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤活性^[6]。

      安心可依，格索雷塞助力改善患者長(zhǎng)期生存

      格索雷塞創(chuàng)新性的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)也在數(shù)據(jù)上得到了驗(yàn)證，此次格索雷塞的獲批主要是基于格索雷塞單藥用于KRAS G12C突變NSCLC二線及以后治療的II期研究（D1553-102 II期）。2024年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上公布的最新數(shù)據(jù)顯示^[7]，格索雷塞在KRAS G12C突變NSCLC患者深度緩解及長(zhǎng)期生存方面具有顯著獲益。

      研究共納入了123例KRAS G12C突變陽性NSCLC患者，中位隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至12.3個(gè)月。根據(jù)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）的評(píng)估確認(rèn)，客觀緩解率（ORR）達(dá)到52.0%（95% CI:42.8-61.1），疾病控制率（DCR）高達(dá)88.6%（95% CI:81.6-93.6），這意味著接近90%的患者腫瘤縮小或疾病穩(wěn)定，其中，1例患者靶病灶全部消失，達(dá)到完全緩解（CR），63例患者部分緩解（PR），45例患者疾病穩(wěn)定（SD）。此外，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為9.1個(gè)月（95% CI 5.6-10.3），中位總生存期（mOS）達(dá)到14.1個(gè)月（95% CI 11.5-17.3）^[7]。

      在不良反應(yīng)方面，與此前報(bào)道的研究數(shù)據(jù)一致，最常見的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）為肝功能異常、胃腸道反應(yīng)，但并未有患者因TRAEs而完全停藥^[7]。這表明格索雷塞的總體耐受性良好，不良反應(yīng)可控，為患者提供了更為安心可靠的治療選擇。

      數(shù)據(jù)證實(shí)，格索雷塞在KRAS G12C突變的NSCLC患者中持續(xù)展現(xiàn)出令人振奮的抗腫瘤活性與良好可控的耐受性，為更多患者點(diǎn)亮了精準(zhǔn)治療、深度緩解與長(zhǎng)期生存的曙光，成為抗擊腫瘤的有力武器及追求更優(yōu)生活質(zhì)量的高潛力選項(xiàng)。

      用藥可及，新藥進(jìn)入臨床帶來更多治療生機(jī)

      格索雷塞的成功上市標(biāo)志著KRAS G12C突變型NSCLC精準(zhǔn)治療領(lǐng)域取得了新突破。目前，格索雷塞已陸續(xù)發(fā)貨，隨著該新藥逐步進(jìn)入臨床應(yīng)用，越來越多的患者將能夠在專業(yè)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo)下，享受到更為精準(zhǔn)有效的治療方案，有望進(jìn)一步改善生存期和生活質(zhì)量。

      為了緩解患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提升藥物的可及性，格索雷塞推出了“格索雷塞真實(shí)世界臨床研究”的援助項(xiàng)目，該項(xiàng)目為參與研究的患者提供部分臨床研究藥品，旨在廣泛監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，為安全用藥提供數(shù)據(jù)支持，助力更多用藥患者持續(xù)獲益。這一舉措不僅大幅降低了患者的治療成本，讓他們?cè)诿鎸?duì)疾病時(shí)能夠擁有更多的治療選擇和機(jī)會(huì)，還增強(qiáng)了他們戰(zhàn)勝病魔的信心，緩解了心理壓力，減少因經(jīng)濟(jì)原因而無奈放棄治療的情況，為抗擊腫瘤創(chuàng)造更多可能。

      新藥上市及相關(guān)援助項(xiàng)目的推出，為患者帶來了更為廣闊的治療前景與生存希望，同時(shí)也推動(dòng)了醫(yī)療公平與可及性的進(jìn)步，彰顯了醫(yī)療領(lǐng)域?qū)τ谀[瘤患者的切實(shí)關(guān)懷。我們相信，在格索雷塞等新藥的助力下，越來越多的患者將能夠戰(zhàn)勝病魔，重拾生活的美好與希望。未來，我們期待更多創(chuàng)新藥物的問世，能夠?yàn)槟[瘤患者提供更高效、更多樣的治療選擇，進(jìn)一步點(diǎn)亮他們的康復(fù)道路。

      注：本文中提及的研究成果等相關(guān)描述均基于2024年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上公布的信息和研究數(shù)據(jù)，本文提供的信息旨在增進(jìn)對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變型非小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀的理解，不應(yīng)被視為醫(yī)療建議或指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為廣告用途。在采取任何治療措施之前，建議咨詢專業(yè)醫(yī)療人員以獲得適合個(gè)人狀況的建議。

      參考文獻(xiàn)：

1.Liu SY, et al. Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients. Biomark Res. 2020 Jun 25;8:22.

2.Johnson C, et al. Classification of KRAS-Activating Mutations and the Implications for Therapeutic Intervention. Cancer Discov. 2022 Apr 1;12(4):913-923.

3.De Langen AJ, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; 401(10378): 733-746.4.

4.Lixiu Peng, et al. Efficacy of immunotherapy in KRAS-mutant advanced NSCLC: A real-world study in a Chinese population. Front Oncol. 2023 Jan 29; 12: 1070761.

5.Ostrem JM, et al. K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51.

6.Shi Z, et al. D-1553: A novel KRASG12C inhibitor with potent and selective cellular and in vivo antitumor activity. Cancer Sci. 2023 Jul;114(7):2951-2960.

7.Li Z, et al. Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study. 2024 WCLC Abstract OA14.03.